Rosiglitazone
Các tên gọi khác (1) :
- Rosiglitazone maleate
Hormon, Nội tiết tố
Thuốc Gốc
Dạng dùng :
viên nén bao phim
Cơ Chế Tác Dụng :
Rosiglitazone maleate là một thiazolidinedione uống điều trị đái tháo đường loại 2 và hiện đang được nghiên cứu trong điều trị vẩy nến. Thuốc này là một đồng vận mạnh và chọn lọc của PPAR-g (thụ thể hoạt hóa yếu tố tăng sinh peroxisome). Chất này có tác dụng ức chế sản xuất cytokine và thúc đẩy sự biệt hóa tế bào.
Chỉ Định :
Rosiglitazone maleate được dùng như một đơn liệu pháp hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và tập thể dục nhằm cải thiện việc điều chỉnh đường máu ở bệnh nhân đái tháo đường thể 2.
Rosiglitazone maleate còn được dùng phối hợp với metformin khi phác đồ ăn kiêng, tập thể dục và Rosiglitazone maleate đơn trị liệu hoặc phác đồ ăn kiêng, tập thể dục và metformin đơn trị liệu không điều chỉnh được đường máu thích đáng ở bệnh nhân đái tháo đường thể 2. Ðối với bệnh nhân dùng metformin liều tối đa vẫn không kiểm soát tốt được đường máu, nên dùng Rosiglitazone maleate phối hợp điều trị hơn là dùng thay thế cho metformin.
Rosiglitazone maleate cũng được chỉ định dùng phối hợp với các sulfamide hạ đường máu khi phác đồ ăn kiêng, tập thể dục và Rosiglitazone maleate đơn trị liệu hoặc phác đồ ăn kiêng, tập thể dục và sulfamide hạ đường máu đơn trị liệu không điều chỉnh được đường máu thích đáng ở bệnh nhân đái tháo đường thể 2.
Ðiều trị đái tháo đường thể 2 nên bao gồm biện pháp ăn kiêng. Hạn chế calo, giảm thể trọng và tập thể dục là các biện pháp cần thiết để điều trị thích hợp bệnh đái tháo đường này vì giúp cải thiện sự cảm thụ insulin. Ðiều này quan trọng không những chỉ trong điều trị khởi đầu đái tháo đường thể 2 mà còn trong giai đoạn duy trì hiệu lực của thuốc điều trị. Trước khi khởi đầu điều trị với Rosiglitazone maleate, cần kiểm tra và điều trị các nguyên nhân thứ phát như bệnh nhiễm khuẩn làm việc kiểm soát đường máu không hữu hiệu.
Rosiglitazone maleate còn được dùng phối hợp với metformin khi phác đồ ăn kiêng, tập thể dục và Rosiglitazone maleate đơn trị liệu hoặc phác đồ ăn kiêng, tập thể dục và metformin đơn trị liệu không điều chỉnh được đường máu thích đáng ở bệnh nhân đái tháo đường thể 2. Ðối với bệnh nhân dùng metformin liều tối đa vẫn không kiểm soát tốt được đường máu, nên dùng Rosiglitazone maleate phối hợp điều trị hơn là dùng thay thế cho metformin.
Rosiglitazone maleate cũng được chỉ định dùng phối hợp với các sulfamide hạ đường máu khi phác đồ ăn kiêng, tập thể dục và Rosiglitazone maleate đơn trị liệu hoặc phác đồ ăn kiêng, tập thể dục và sulfamide hạ đường máu đơn trị liệu không điều chỉnh được đường máu thích đáng ở bệnh nhân đái tháo đường thể 2.
Ðiều trị đái tháo đường thể 2 nên bao gồm biện pháp ăn kiêng. Hạn chế calo, giảm thể trọng và tập thể dục là các biện pháp cần thiết để điều trị thích hợp bệnh đái tháo đường này vì giúp cải thiện sự cảm thụ insulin. Ðiều này quan trọng không những chỉ trong điều trị khởi đầu đái tháo đường thể 2 mà còn trong giai đoạn duy trì hiệu lực của thuốc điều trị. Trước khi khởi đầu điều trị với Rosiglitazone maleate, cần kiểm tra và điều trị các nguyên nhân thứ phát như bệnh nhiễm khuẩn làm việc kiểm soát đường máu không hữu hiệu.
Chống Chỉ Định :
Không được dùng Rosiglitazone maleate cho người có tiền sử mẫn cảm với thuốc này.
Tương Tác Thuốc :
▧ Các thuốc được chuyển hóa bởi Cytochrom P 450 :
Các thử nghiệm in-vitro (trong phòng thí nghiệm) về sự chuyển hóa thuốc công nhận rằng rosiglitazone ở các nồng độ thích hợp trên lâm sàng đều không ức chế bất kỳ enzym P450 chủ yếu nào. Các dữ liệu trong phòng thí nghiệm cho thấy rosiglitazone được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C8 và CYP2C9, trong đó CYP2C8 chiếm ưu thế hơn.
Không có các tác dụng lâm sàng liên quan đối với dược động học của nifedipine và các thuốc ngừa thai đường uống (ethinylestradiol và norethindron) khi dùng Rosiglitazone maleate liều 4mg, 2 lần trong ngày vì các loại thuốc này được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4.
Glyburid: Khi dùng Rosiglitazone maleate (liều 2mg, 2 lần trong ngày) cùng với glyburid (liều 3,75 đến 10mg/ngày) trong 7 ngày vẫn không làm thay đổi nồng độ glucose trung bình luôn ổn định suốt 24 giờ trong huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường đã ổn định với trị liệu glyburid.
Metformin: Không có ảnh hưởng nào trên dược động học cơ bản của cả hai chất khi dùng Rosiglitazone maleate (liều 2mg, 2 lần trong ngày) phối hợp với metformin (liều 500mg, 2 lần trong ngày) trong 4 ngày ở người tình nguyện khỏe mạnh.
Acarbose: Không có tác dụng lâm sàng liên quan trên dược động học của Rosiglitazone maleate liều uống duy nhất khi dùng thuốc này cùng lúc với acarbose (liều 100mg, 3 lần trong ngày) trong 7 ngày ở người tình nguyện khỏe mạnh.
Digoxin: Liều uống lặp lại Rosiglitazone maleate (liều 8mg ngày một lần) trong 14 ngày không làm thay đổi dược động học cơ bản của digoxin (liều 0,35mg ngày một lần) ở người tình nguyện khỏe mạnh.
Warfarin: Liều lặp lại Rosiglitazone maleate không gây tác dụng lâm sàng liên quan trên dược động học cơ bản của các enantiomer của warfarin.
Ethanol: Uống một lượng rượu vừa phải duy nhất một lần không làm tăng nguy cơ hạ đường máu cấp ở bệnh nhân đái tháo đường thể 2 được điều trị với Rosiglitazone maleate.
Ranitidin: Việc điều trị trước đó với ranitidin (liều 150mg, 2 lần trong ngày, trong 4 ngày) không làm thay đổi dược động học của đơn liều uống hoặc liều tiêm tĩnh mạch Rosiglitazone maleate ở người tình nguyện khỏe mạnh. Các kết quả này cho thấy sự hấp thu rosiglitazone đường uống không bị thay đổi trong những điều kiện có tăng pH dạ dày-ruột kèm theo.
Các thử nghiệm in-vitro (trong phòng thí nghiệm) về sự chuyển hóa thuốc công nhận rằng rosiglitazone ở các nồng độ thích hợp trên lâm sàng đều không ức chế bất kỳ enzym P450 chủ yếu nào. Các dữ liệu trong phòng thí nghiệm cho thấy rosiglitazone được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C8 và CYP2C9, trong đó CYP2C8 chiếm ưu thế hơn.
Không có các tác dụng lâm sàng liên quan đối với dược động học của nifedipine và các thuốc ngừa thai đường uống (ethinylestradiol và norethindron) khi dùng Rosiglitazone maleate liều 4mg, 2 lần trong ngày vì các loại thuốc này được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4.
Glyburid: Khi dùng Rosiglitazone maleate (liều 2mg, 2 lần trong ngày) cùng với glyburid (liều 3,75 đến 10mg/ngày) trong 7 ngày vẫn không làm thay đổi nồng độ glucose trung bình luôn ổn định suốt 24 giờ trong huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường đã ổn định với trị liệu glyburid.
Metformin: Không có ảnh hưởng nào trên dược động học cơ bản của cả hai chất khi dùng Rosiglitazone maleate (liều 2mg, 2 lần trong ngày) phối hợp với metformin (liều 500mg, 2 lần trong ngày) trong 4 ngày ở người tình nguyện khỏe mạnh.
Acarbose: Không có tác dụng lâm sàng liên quan trên dược động học của Rosiglitazone maleate liều uống duy nhất khi dùng thuốc này cùng lúc với acarbose (liều 100mg, 3 lần trong ngày) trong 7 ngày ở người tình nguyện khỏe mạnh.
Digoxin: Liều uống lặp lại Rosiglitazone maleate (liều 8mg ngày một lần) trong 14 ngày không làm thay đổi dược động học cơ bản của digoxin (liều 0,35mg ngày một lần) ở người tình nguyện khỏe mạnh.
Warfarin: Liều lặp lại Rosiglitazone maleate không gây tác dụng lâm sàng liên quan trên dược động học cơ bản của các enantiomer của warfarin.
Ethanol: Uống một lượng rượu vừa phải duy nhất một lần không làm tăng nguy cơ hạ đường máu cấp ở bệnh nhân đái tháo đường thể 2 được điều trị với Rosiglitazone maleate.
Ranitidin: Việc điều trị trước đó với ranitidin (liều 150mg, 2 lần trong ngày, trong 4 ngày) không làm thay đổi dược động học của đơn liều uống hoặc liều tiêm tĩnh mạch Rosiglitazone maleate ở người tình nguyện khỏe mạnh. Các kết quả này cho thấy sự hấp thu rosiglitazone đường uống không bị thay đổi trong những điều kiện có tăng pH dạ dày-ruột kèm theo.
Thận Trọng/Cảnh Báo :
▧ Tổng quát :
Theo cơ chế tác dụng, Rosiglitazone maleate chỉ hoạt động khi có sự hiện diện của insulin. Do đó, không được dùng Rosiglitazone maleate cho bệnh nhân đái tháo đường thể 1 hoặc trong điều trị nhiễm acid ceton do đái tháo đường.
Bệnh nhân dùng Rosiglitazone maleate phối hợp với các thuốc uống hạ đường máu khác có thể có nguy cơ hạ đường máu, và do đó có thể cần thiết giảm liều dùng của thuốc dùng phối hợp.
Sự rụng trứng:
Như các thiazolidinedione khác, Rosiglitazone maleate có thể gây sự rụng trứng trở lại ở phụ nữ trong giai đoạn tiền mãn kinh, phụ nữ không rụng trứng có sự đề kháng insulin. Do tác dụng cải thiện sự cảm thụ insulin của thuốc, các bệnh nhân này có nguy cơ có thai nếu không sử dụng biện pháp ngừa thai thích hợp.
Mặc dù rối loạn nội tiết tố được ghi nhận trong các thử nghiệm tiền lâm sàng (xem phần Khả năng gây ung thư, đột biến gen, thiểu năng sinh sản), nhưng ý nghĩa lâm sàng của phát hiện này vẫn chưa được biết rõ. Nếu có sự rối loạn kinh nguyệt xảy ra ngoài dự tính, cần phải xem xét lại lợi ích thu được nếu tiếp tục điều trị bệnh nhân với Rosiglitazone maleate.
Suy tim/phù:
Trong các thử nghiệm tiền lâm sàng, các thiazolidinedione, kể cả rosiglitazone đều làm tăng thể tích huyết tương và phì đại tim do tăng gánh tiền tâm thu. Trong 2 thử nghiệm có dùng điện tâm đồ hiện đang thực hiện trên bệnh nhân đái tháo đường thể 2 (một thử nghiệm kéo dài 52 tuần ở 86 bệnh nhân dùng Rosiglitazone maleate 4mg x 2 lần trong ngày và một thử nghiệm kéo dài 26 tuần ở 90 bệnh nhân dùng Rosiglitazone maleate liều 8mg liều duy nhất trong ngày), cho thấy không có sự biến đổi có hại nào cho cấu trúc hoặc chức năng tim. Các thử nghiệm này được thực hiện nhằm phát hiện sự thay đổi khối lượng tâm thất trái khoảng bằng hoặc hơn 10%. Các bệnh nhân với tình trạng tim xếp loại 3 và 4 theo Hiệp hội Tim mạch New York (NYHA) không được nghiên cứu trong các thử nghiệm này. Rosiglitazone maleate không được chỉ định dùng cho bệnh nhân có tình trạng tim xếp loại 3 và 4 theo NYHA trừ khi đã cân nhắc lợi ích mong đợi nhiều hơn nguy cơ có thể xảy ra.
Trong kinh nghiệm sử dụng thuốc sau khi mới lưu hành thuốc, các tác dụng bất lợi có khả năng liên quan đến việc tăng thể tích (như suy tim ứ huyết và phù phổi) được ghi nhận. Vì các thiazolidinedione có thể gây giữ nước làm trầm trọng tình trạng suy tim ứ huyết, do đó cần kiểm tra các dấu hiệu và triệu chứng suy tim ở bệnh nhân có nguy cơ suy tim (đặc biệt ở những bệnh nhân dùng insulin).
Thông tin cho bệnh nhân:
Phải thông báo cho bệnh nhân các điều sau đây:
Việc điều trị đái tháo đường thể 2 phải bao gồm cả chế độ ăn kiêng. Hạn chế calo, giảm thể trọng và tập thể dục là các biện pháp cần thiết để điều trị thích hợp bệnh đái tháo đường thể này vì giúp cải thiện sự cảm thụ insulin. Ðiều này quan trọng không những chỉ trong giai đoạn điều trị khởi đầu của đái tháo đường thể 2 mà còn trong giai đọan duy trì hiệu lực của thuốc điều trị.
Rosiglitazone maleate có thể được dùng với hoặc không với thức ăn.
Dùng Rosiglitazone maleate có thể gây sự rụng trứng trở lại ở phụ nữ trong giai đoạn tiền mãn kinh, phụ nữ không rụng trứng có sự đề kháng insulin. Do đó cần phải xem xét biện pháp ngừa thai thích hợp.
Lao động và tư duy:
Ảnh hưởng của rosiglitazone lên khả năng lao động và tư duy ở người vẫn chưa được biết rõ.
Tác dụng lên khả năng lái tàu xe và vận hành máy:
Rosiglitazone không gây tình trạng buồn ngủ hoặc an thần và không kèm theo sự hạ đường máu. Thuốc này không làm giảm khả năng lái tàu xe hoặc vận hành máy.
Khả năng gây ung thư, đột biến gen, thiểu năng sinh sản:
Khả năng gây ung thư: Một nghiên cứu về khả năng gây ung thư trong 2 năm được thực hiện ở chuột nhắt Charles River CD-1 với liều Rosiglitazone maleate 0,4mg, 1,5mg và 6mg/kg/ngày cho trong thức ăn (liều cao nhất dùng cho chuột tương đương gấp 12 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người). Chuột cống Sprague-Dawley được uống thuốc trong 2 năm qua ống nuôi ăn với liều 0,05mg, 0,3mg và 2mg/kg/ngày (liều cao nhất dùng cho chuột cống đực và cái, tương đương với 10 đến 20 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người, tương ứng).
Rosiglitazone không có khả năng gây ung thư ở chuột nhắt. Có sự tăng tỷ lệ tăng sản tế bào mỡ khi dùng liều ≥ 1,5mg/kg/ngày cho chuột nhắt (xấp xỉ gấp 2 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người). Ở chuột cống, có sự tăng đáng kể tỷ lệ các u mỡ lành tính (lipomas) khi dùng liều ≥ 0,3mg/kg/ngày (xấp xỉ gấp 2 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người). Những thay đổi về tăng sinh nhanh mô mỡ ở cả 2 loài động vật này được cho là do thuốc kích thích quá mức mô mỡ một cách liên tục.
Khả năng gây đột biến gen: rosiglitazone không gây đột biến gen hoặc tách đoạn gen trong các thử nghiệm vi khuẩn in vitro về đột biến gen, trong thử nghiệm in vitro về sai cấu trúc nhiễm sắc thể ở tế bào limphô người, trong thử nghiệm in vivo về nhân sinh sản ở chuột nhắt và thử nghiệm in vivo/in vitro UDS ở chuột cống. Chỉ có sự tăng nhẹ (khoảng 2 lần) đột biến trong thử nghiệm in vitro về u lymphô ở chuột nhắt khi có sự kích hoạt chuyển hóa.
Thiểu năng sinh sản: rosiglitazone không ảnh hưởng đến sự giao phối hoặc sinh sản của chuột cống đực với liều dùng đến 40mg/kg/ngày (xấp xỉ 116 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người). Rosiglitazone thay đổi chu kỳ động dục (liều 2mg/kg/ngày) và giảm khả năng sinh sản của chuột cái (liều 40mg/kg/ngày), cùng với nồng độ progesteron và estradiol thấp hơn trong huyết tương (xấp xỉ 20 và 200 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người, tương ứng). Các tác dụng này không được ghi nhận khi dùng liều 0,2mg/kg/ngày (xấp xỉ gấp 3 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người). Ở khỉ, rosiglitazone (liều 0,6 và 4,6mg/kg/ngày, gần bằng 3 và 15 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người, tương ứng) làm giảm sự tăng estradiol huyết thanh trong giai đoạn tạo nang, dẫn đến giảm nồng độ progesteron trong giai đoạn hoàng thể hóa cao điểm và gây vô kinh. Cơ chế của các tác dụng này là do ức chế trực tiếp việc tạo steroid của buồng trứng.
Ðộc tính trên động vật thực nghiệm:
Khối lượng tim tăng ở chuột nhắt (liều 3mg/kg/ngày), chuột cống (5mg/kg/ngày) và chó (2mg/kg/ngày) khi điều trị với rosiglitazone (tương đương 5, 22 và 2 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người, tương ứng). Khảo sát hình thái mô tim cho thấy có sự phì đại mô tâm thất, có thể vì tăng hoạt động tim do nguyên nhân tăng thể tích huyết tương.
Theo cơ chế tác dụng, Rosiglitazone maleate chỉ hoạt động khi có sự hiện diện của insulin. Do đó, không được dùng Rosiglitazone maleate cho bệnh nhân đái tháo đường thể 1 hoặc trong điều trị nhiễm acid ceton do đái tháo đường.
Bệnh nhân dùng Rosiglitazone maleate phối hợp với các thuốc uống hạ đường máu khác có thể có nguy cơ hạ đường máu, và do đó có thể cần thiết giảm liều dùng của thuốc dùng phối hợp.
Sự rụng trứng:
Như các thiazolidinedione khác, Rosiglitazone maleate có thể gây sự rụng trứng trở lại ở phụ nữ trong giai đoạn tiền mãn kinh, phụ nữ không rụng trứng có sự đề kháng insulin. Do tác dụng cải thiện sự cảm thụ insulin của thuốc, các bệnh nhân này có nguy cơ có thai nếu không sử dụng biện pháp ngừa thai thích hợp.
Mặc dù rối loạn nội tiết tố được ghi nhận trong các thử nghiệm tiền lâm sàng (xem phần Khả năng gây ung thư, đột biến gen, thiểu năng sinh sản), nhưng ý nghĩa lâm sàng của phát hiện này vẫn chưa được biết rõ. Nếu có sự rối loạn kinh nguyệt xảy ra ngoài dự tính, cần phải xem xét lại lợi ích thu được nếu tiếp tục điều trị bệnh nhân với Rosiglitazone maleate.
Suy tim/phù:
Trong các thử nghiệm tiền lâm sàng, các thiazolidinedione, kể cả rosiglitazone đều làm tăng thể tích huyết tương và phì đại tim do tăng gánh tiền tâm thu. Trong 2 thử nghiệm có dùng điện tâm đồ hiện đang thực hiện trên bệnh nhân đái tháo đường thể 2 (một thử nghiệm kéo dài 52 tuần ở 86 bệnh nhân dùng Rosiglitazone maleate 4mg x 2 lần trong ngày và một thử nghiệm kéo dài 26 tuần ở 90 bệnh nhân dùng Rosiglitazone maleate liều 8mg liều duy nhất trong ngày), cho thấy không có sự biến đổi có hại nào cho cấu trúc hoặc chức năng tim. Các thử nghiệm này được thực hiện nhằm phát hiện sự thay đổi khối lượng tâm thất trái khoảng bằng hoặc hơn 10%. Các bệnh nhân với tình trạng tim xếp loại 3 và 4 theo Hiệp hội Tim mạch New York (NYHA) không được nghiên cứu trong các thử nghiệm này. Rosiglitazone maleate không được chỉ định dùng cho bệnh nhân có tình trạng tim xếp loại 3 và 4 theo NYHA trừ khi đã cân nhắc lợi ích mong đợi nhiều hơn nguy cơ có thể xảy ra.
Trong kinh nghiệm sử dụng thuốc sau khi mới lưu hành thuốc, các tác dụng bất lợi có khả năng liên quan đến việc tăng thể tích (như suy tim ứ huyết và phù phổi) được ghi nhận. Vì các thiazolidinedione có thể gây giữ nước làm trầm trọng tình trạng suy tim ứ huyết, do đó cần kiểm tra các dấu hiệu và triệu chứng suy tim ở bệnh nhân có nguy cơ suy tim (đặc biệt ở những bệnh nhân dùng insulin).
Thông tin cho bệnh nhân:
Phải thông báo cho bệnh nhân các điều sau đây:
Việc điều trị đái tháo đường thể 2 phải bao gồm cả chế độ ăn kiêng. Hạn chế calo, giảm thể trọng và tập thể dục là các biện pháp cần thiết để điều trị thích hợp bệnh đái tháo đường thể này vì giúp cải thiện sự cảm thụ insulin. Ðiều này quan trọng không những chỉ trong giai đoạn điều trị khởi đầu của đái tháo đường thể 2 mà còn trong giai đọan duy trì hiệu lực của thuốc điều trị.
Rosiglitazone maleate có thể được dùng với hoặc không với thức ăn.
Dùng Rosiglitazone maleate có thể gây sự rụng trứng trở lại ở phụ nữ trong giai đoạn tiền mãn kinh, phụ nữ không rụng trứng có sự đề kháng insulin. Do đó cần phải xem xét biện pháp ngừa thai thích hợp.
Lao động và tư duy:
Ảnh hưởng của rosiglitazone lên khả năng lao động và tư duy ở người vẫn chưa được biết rõ.
Tác dụng lên khả năng lái tàu xe và vận hành máy:
Rosiglitazone không gây tình trạng buồn ngủ hoặc an thần và không kèm theo sự hạ đường máu. Thuốc này không làm giảm khả năng lái tàu xe hoặc vận hành máy.
Khả năng gây ung thư, đột biến gen, thiểu năng sinh sản:
Khả năng gây ung thư: Một nghiên cứu về khả năng gây ung thư trong 2 năm được thực hiện ở chuột nhắt Charles River CD-1 với liều Rosiglitazone maleate 0,4mg, 1,5mg và 6mg/kg/ngày cho trong thức ăn (liều cao nhất dùng cho chuột tương đương gấp 12 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người). Chuột cống Sprague-Dawley được uống thuốc trong 2 năm qua ống nuôi ăn với liều 0,05mg, 0,3mg và 2mg/kg/ngày (liều cao nhất dùng cho chuột cống đực và cái, tương đương với 10 đến 20 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người, tương ứng).
Rosiglitazone không có khả năng gây ung thư ở chuột nhắt. Có sự tăng tỷ lệ tăng sản tế bào mỡ khi dùng liều ≥ 1,5mg/kg/ngày cho chuột nhắt (xấp xỉ gấp 2 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người). Ở chuột cống, có sự tăng đáng kể tỷ lệ các u mỡ lành tính (lipomas) khi dùng liều ≥ 0,3mg/kg/ngày (xấp xỉ gấp 2 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người). Những thay đổi về tăng sinh nhanh mô mỡ ở cả 2 loài động vật này được cho là do thuốc kích thích quá mức mô mỡ một cách liên tục.
Khả năng gây đột biến gen: rosiglitazone không gây đột biến gen hoặc tách đoạn gen trong các thử nghiệm vi khuẩn in vitro về đột biến gen, trong thử nghiệm in vitro về sai cấu trúc nhiễm sắc thể ở tế bào limphô người, trong thử nghiệm in vivo về nhân sinh sản ở chuột nhắt và thử nghiệm in vivo/in vitro UDS ở chuột cống. Chỉ có sự tăng nhẹ (khoảng 2 lần) đột biến trong thử nghiệm in vitro về u lymphô ở chuột nhắt khi có sự kích hoạt chuyển hóa.
Thiểu năng sinh sản: rosiglitazone không ảnh hưởng đến sự giao phối hoặc sinh sản của chuột cống đực với liều dùng đến 40mg/kg/ngày (xấp xỉ 116 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người). Rosiglitazone thay đổi chu kỳ động dục (liều 2mg/kg/ngày) và giảm khả năng sinh sản của chuột cái (liều 40mg/kg/ngày), cùng với nồng độ progesteron và estradiol thấp hơn trong huyết tương (xấp xỉ 20 và 200 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người, tương ứng). Các tác dụng này không được ghi nhận khi dùng liều 0,2mg/kg/ngày (xấp xỉ gấp 3 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người). Ở khỉ, rosiglitazone (liều 0,6 và 4,6mg/kg/ngày, gần bằng 3 và 15 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người, tương ứng) làm giảm sự tăng estradiol huyết thanh trong giai đoạn tạo nang, dẫn đến giảm nồng độ progesteron trong giai đoạn hoàng thể hóa cao điểm và gây vô kinh. Cơ chế của các tác dụng này là do ức chế trực tiếp việc tạo steroid của buồng trứng.
Ðộc tính trên động vật thực nghiệm:
Khối lượng tim tăng ở chuột nhắt (liều 3mg/kg/ngày), chuột cống (5mg/kg/ngày) và chó (2mg/kg/ngày) khi điều trị với rosiglitazone (tương đương 5, 22 và 2 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người, tương ứng). Khảo sát hình thái mô tim cho thấy có sự phì đại mô tâm thất, có thể vì tăng hoạt động tim do nguyên nhân tăng thể tích huyết tương.
Hiệu Ứng Phụ/Tác Dụng Ngoại Ý :
Trong các thử nghiệm lâm sàng, khoảng 4600 bệnh nhân đái tháo đường thể 2 được điều trị với Rosiglitazone maleate; 3300 bệnh nhân được điều trị trong 6 tháng hoặc lâu hơn và 2000 bệnh nhân được điều trị trong 12 tháng hoặc lâu hơn. Tần suất và các loại tác dụng bất lợi ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng dùng Rosiglitazone maleate đơn liệu pháp được trình bày trong bảng 1.
Có một số ít bệnh nhân được điều trị với Rosiglitazone maleate có tác dụng bất lợi là thiếu máu và phù.
Nói chung, các tác dụng này thường có mức độ nhẹ đến trung bình và không cần phải ngưng trị liệu với Rosiglitazone maleate.
Trong các thử nghiệm mù đôi, thiếu máu được báo cáo khoảng 1,9% bệnh nhân dùng Rosiglitazone maleate, so với 0,7% dùng giả dược, 0,6% dùng sulafamid hạ đường máu và 2,2% dùng metformin. Phù được ghi nhận ở 4,8% bệnh nhân dùng Rosiglitazone maleate so với 1,3% dùng giả dược, 1% dùng sulfamid hạ đường máu và 2,2% dùng metformin. Một cách tổng quát, các loại tác dụng bất lợi được ghi nhận khi dùng Rosiglitazone maleate phối hợp với metformin hoặc với các sulfamid hạ đường máu đều giống như khi dùng Rosiglitazone maleate đơn liệu pháp. Báo cáo về thiếu máu (7,1%) ở bệnh nhân dùng Rosiglitazone maleate phối hợp với metformin có tỷ lệ cao hơn so với dùng Rosiglitazone maleate đơn liệu pháp hoặc Rosiglitazone maleate phối hợp với sulfamid hạ đường máu.
Trị số hemoglobin/hematocrit trước khi điều trị ở bệnh nhân tham gia các thử nghiệm lâm sàng dùng Rosiglitazone maleate phối hợp với metformin thì thấp hơn, có thể góp phần trong tỷ lệ thiếu máu được báo cáo cao hơn trong các thử nghiệm này (xem phần Các bất thường về xét nghiệm, đoạn Huyết học).
Các bất thường về xét nghiệm:
Huyết học: Trị số hemoglobin và hematocrit trung bình bị giảm trong một thử nghiệm liên quan đến liều Rosiglitazone maleate sử dụng cho bệnh nhân (mức giảm trung bình trong mỗi thử nghiệm lên đến 1,0g/dL hemoglobin và đến 3,3% hematocrit). Thời gian và mức độ giảm của 2 thành phần này ở bệnh nhân điều trị phối hợp Rosiglitazone maleate với metformin đều tương tự như khi phối hợp Rosiglitazone maleate với các sulfamid hạ đường máu hoặc Rosiglitazone maleate đơn liệu pháp. Trị số hemoglobin và hematocrit trước khi điều trị ở những bệnh nhân tham gia các thử nghiệm lâm sàng dùng Rosiglitazone maleate phối hợp với metformin thì thấp hơn, có thể góp phần trong tỷ lệ thiếu máu được báo cáo cao hơn. Lượng bạch cầu cũng giảm nhẹ ở bệnh nhân điều trị với Rosiglitazone maleate. Việc giảm các thông số huyết học có thể liên quan đến việc tăng thể tích huyết tương được ghi nhận khi điều trị với Rosiglitazone maleate.
Lipid: Các thay đổi trong lipid huyết thanh được ghi nhận khi điều trị với Rosiglitazone maleate (xem phần Dược lý lâm sàng, Dược lực học và Hiệu quả Lâm sàng).
Lượng Transaminase huyết thanh: Trong các thử nghiệm lâm sàng với 4598 bệnh nhân được điều trị bằng Rosiglitazone maleate, gồm khoảng 3600 bệnh nhân mắc bệnh nhiều năm, không có các bằng chứng về độc tính cho gan hoặc tăng ALT do thuốc. Trong kinh nghiệm sử dụng Rosiglitazone maleate sau khi mới lưu hành thuốc, các báo cáo về rối loạn chức năng tế bào gan, được chứng minh chủ yếu qua các men gan tăng cao, đều được ghi nhận hiếm gặp. Quan hệ nhân quả vẫn chưa được chứng minh.
Trong các thử nghiệm được kiểm soát, 0,2% bệnh nhân dùng Rosiglitazone maleate có ALT tăng có thể hồi phục với mức độ hơn 3 lần so với giới hạn tối đa bình thường, so với 0,2% ở nhóm dùng giả dược và 0,5% ở các nhóm thuốc so sánh. Tăng bilirubin máu được tìm thấy ở 0,3% bệnh nhân điều trị với Rosiglitazone maleate, 0,9% ở nhóm dùng giả dược và 1% ở các nhóm thuốc so sánh.
Trong chương trình lâm sàng gồm các thử nghiệm mở, kéo dài, tỷ lệ ALT tăng hơn 3 lần so với giới hạn tối đa bình thường trên 100 bệnh nhân mắc bệnh nhiều năm là 0,35 ở nhóm dùng Rosiglitazone maleate (Rosiglitazone maleate), 0,59 ở nhóm dùng giả dược và 0,78 ở các nhóm thuốc so sánh.
Trong các thử nghiệm lâm sàng trước khi thuốc được chấp thuận lưu hành trên thị trường, không có trường hợp nào có phản ứng đặc hiệu của thuốc dẫn đến suy gan.
Có một số ít bệnh nhân được điều trị với Rosiglitazone maleate có tác dụng bất lợi là thiếu máu và phù.
Nói chung, các tác dụng này thường có mức độ nhẹ đến trung bình và không cần phải ngưng trị liệu với Rosiglitazone maleate.
Trong các thử nghiệm mù đôi, thiếu máu được báo cáo khoảng 1,9% bệnh nhân dùng Rosiglitazone maleate, so với 0,7% dùng giả dược, 0,6% dùng sulafamid hạ đường máu và 2,2% dùng metformin. Phù được ghi nhận ở 4,8% bệnh nhân dùng Rosiglitazone maleate so với 1,3% dùng giả dược, 1% dùng sulfamid hạ đường máu và 2,2% dùng metformin. Một cách tổng quát, các loại tác dụng bất lợi được ghi nhận khi dùng Rosiglitazone maleate phối hợp với metformin hoặc với các sulfamid hạ đường máu đều giống như khi dùng Rosiglitazone maleate đơn liệu pháp. Báo cáo về thiếu máu (7,1%) ở bệnh nhân dùng Rosiglitazone maleate phối hợp với metformin có tỷ lệ cao hơn so với dùng Rosiglitazone maleate đơn liệu pháp hoặc Rosiglitazone maleate phối hợp với sulfamid hạ đường máu.
Trị số hemoglobin/hematocrit trước khi điều trị ở bệnh nhân tham gia các thử nghiệm lâm sàng dùng Rosiglitazone maleate phối hợp với metformin thì thấp hơn, có thể góp phần trong tỷ lệ thiếu máu được báo cáo cao hơn trong các thử nghiệm này (xem phần Các bất thường về xét nghiệm, đoạn Huyết học).
Các bất thường về xét nghiệm:
Huyết học: Trị số hemoglobin và hematocrit trung bình bị giảm trong một thử nghiệm liên quan đến liều Rosiglitazone maleate sử dụng cho bệnh nhân (mức giảm trung bình trong mỗi thử nghiệm lên đến 1,0g/dL hemoglobin và đến 3,3% hematocrit). Thời gian và mức độ giảm của 2 thành phần này ở bệnh nhân điều trị phối hợp Rosiglitazone maleate với metformin đều tương tự như khi phối hợp Rosiglitazone maleate với các sulfamid hạ đường máu hoặc Rosiglitazone maleate đơn liệu pháp. Trị số hemoglobin và hematocrit trước khi điều trị ở những bệnh nhân tham gia các thử nghiệm lâm sàng dùng Rosiglitazone maleate phối hợp với metformin thì thấp hơn, có thể góp phần trong tỷ lệ thiếu máu được báo cáo cao hơn. Lượng bạch cầu cũng giảm nhẹ ở bệnh nhân điều trị với Rosiglitazone maleate. Việc giảm các thông số huyết học có thể liên quan đến việc tăng thể tích huyết tương được ghi nhận khi điều trị với Rosiglitazone maleate.
Lipid: Các thay đổi trong lipid huyết thanh được ghi nhận khi điều trị với Rosiglitazone maleate (xem phần Dược lý lâm sàng, Dược lực học và Hiệu quả Lâm sàng).
Lượng Transaminase huyết thanh: Trong các thử nghiệm lâm sàng với 4598 bệnh nhân được điều trị bằng Rosiglitazone maleate, gồm khoảng 3600 bệnh nhân mắc bệnh nhiều năm, không có các bằng chứng về độc tính cho gan hoặc tăng ALT do thuốc. Trong kinh nghiệm sử dụng Rosiglitazone maleate sau khi mới lưu hành thuốc, các báo cáo về rối loạn chức năng tế bào gan, được chứng minh chủ yếu qua các men gan tăng cao, đều được ghi nhận hiếm gặp. Quan hệ nhân quả vẫn chưa được chứng minh.
Trong các thử nghiệm được kiểm soát, 0,2% bệnh nhân dùng Rosiglitazone maleate có ALT tăng có thể hồi phục với mức độ hơn 3 lần so với giới hạn tối đa bình thường, so với 0,2% ở nhóm dùng giả dược và 0,5% ở các nhóm thuốc so sánh. Tăng bilirubin máu được tìm thấy ở 0,3% bệnh nhân điều trị với Rosiglitazone maleate, 0,9% ở nhóm dùng giả dược và 1% ở các nhóm thuốc so sánh.
Trong chương trình lâm sàng gồm các thử nghiệm mở, kéo dài, tỷ lệ ALT tăng hơn 3 lần so với giới hạn tối đa bình thường trên 100 bệnh nhân mắc bệnh nhiều năm là 0,35 ở nhóm dùng Rosiglitazone maleate (Rosiglitazone maleate), 0,59 ở nhóm dùng giả dược và 0,78 ở các nhóm thuốc so sánh.
Trong các thử nghiệm lâm sàng trước khi thuốc được chấp thuận lưu hành trên thị trường, không có trường hợp nào có phản ứng đặc hiệu của thuốc dẫn đến suy gan.
Liều Lượng & Cách Dùng :
Việc điều trị đái tháo đường nên được áp dụng theo từng trường hợp riêng biệt.
Ðơn liệu pháp:
Liều khởi đầu thường dùng của Rosiglitazone maleate là 4mg được uống đơn liều, 1 lần trong ngày hoặc chia thành 2 lần trong ngày. Ðối với bệnh nhân được xác định không có đáp ứng thích đáng sau 12 tuần điều trị qua sự giảm của FPG, có thể tăng liều đến 8mg uống đơn liều, 1 lần trong ngày hoặc chia thành 2 lần trong ngày. Mức độ giảm của các thông số đo đường máu theo liều dùng và phác đồ được trình bày trong phần Dược lý Lâm sàng, Dược lực học và Hiệu quả Lâm sàng. Trong các thử nghiệm lâm sàng, phác đồ dùng thuốc 4mg chia làm 2 lần trong ngày làm giảm rất đáng kể FPG và HbA1c.
Liệu pháp phối hợp với metformin:
Liều khởi đầu thường dùng của Rosiglitazone maleate khi phối hợp với metformin là 4mg, uống đơn liều 1 lần trong ngày hoặc chia thành 2 lần trong ngày. Có thể tăng liều Rosiglitazone maleate đến 8mg/ngày sau 12 tuần điều trị nếu lượng FPG không giảm thích đáng. Rosiglitazone maleate có thể được uống đơn liều vào buổi sáng hoặc chia thành 2 liều uống vào buổi sáng và buổi tối.
Liệu pháp phối hợp với các sulfamide hạ đường máu:
Liều khởi đầu thường dùng của Rosiglitazone maleate khi phối hợp với các sulfamide hạ đường máu là 4mg, uống đơn liều 1 lần trong ngày hoặc chia thành 2 lần trong ngày. Liều Rosiglitazone maleate vượt quá 4mg trong ngày khi dùng phối hợp với sulfamide hạ đường máu vẫn chưa được nghiên cứu. Vì tần suất hạ đường máu khi dùng Rosiglitazone maleate 4mg trong ngày cùng với sulfamide hạ đường máu thấp, nên ở các bệnh nhân dùng liều Rosiglitazone maleate 4mg/ngày vẫn không điều chỉnh được đường máu, Rosiglitazone maleate có thể đem lại lợi ích khi thận trọng điều chỉnh liều đến 8mg/ngày. Có thể tăng liều Rosiglitazone maleate sau 8-12 tuần khởi đầu điều trị, nếu lượng FPG vẫn không giảm thích đáng. Rosiglitazone maleate có thể được uống đơn liều vào buổi sáng hoặc chia thành 2 liều uống vào buổi sáng và buổi tối. Liều sulfamide hạ đường máu có thể được yêu cầu dùng thấp hơn để việc điều trị được tối ưu.
Nên thực hiện xét nghiệm đo glucose máu lúc đói để kiểm tra đáp ứng điều trị trước khi tăng liều dùng.
Rosiglitazone maleate có thể được dùng kèm với hoặc không kèm với thức ăn.
Không cần điều chỉnh liều dùng ở người cao tuổi.
Không cần điều chỉnh liều khi dùng Rosiglitazone maleate đơn liệu pháp ở bệnh nhân suy thận. Vì chống chỉ định dùng metformin ở những bệnh nhân này, nên cũng chống chỉ định sử dụng Rosiglitazone maleate cùng với metformin ở bệnh nhân suy thận.
Không nên khởi đầu điều trị với Rosiglitazone maleate khi bệnh nhân đang có bệnh gan thể hoạt động hoặc có nồng độ transaminase trong huyết thanh tăng (ALT > 2,5 lần so với giới hạn bình thường tối đa khi bắt đầu điều trị).
Không có tài liệu về việc sử dụng Rosiglitazone maleate ở bệnh nhân dưới 18 tuổi, do đó Rosiglitazone maleate không được đề nghị dùng cho bệnh nhân nhi.
Ðơn liệu pháp:
Liều khởi đầu thường dùng của Rosiglitazone maleate là 4mg được uống đơn liều, 1 lần trong ngày hoặc chia thành 2 lần trong ngày. Ðối với bệnh nhân được xác định không có đáp ứng thích đáng sau 12 tuần điều trị qua sự giảm của FPG, có thể tăng liều đến 8mg uống đơn liều, 1 lần trong ngày hoặc chia thành 2 lần trong ngày. Mức độ giảm của các thông số đo đường máu theo liều dùng và phác đồ được trình bày trong phần Dược lý Lâm sàng, Dược lực học và Hiệu quả Lâm sàng. Trong các thử nghiệm lâm sàng, phác đồ dùng thuốc 4mg chia làm 2 lần trong ngày làm giảm rất đáng kể FPG và HbA1c.
Liệu pháp phối hợp với metformin:
Liều khởi đầu thường dùng của Rosiglitazone maleate khi phối hợp với metformin là 4mg, uống đơn liều 1 lần trong ngày hoặc chia thành 2 lần trong ngày. Có thể tăng liều Rosiglitazone maleate đến 8mg/ngày sau 12 tuần điều trị nếu lượng FPG không giảm thích đáng. Rosiglitazone maleate có thể được uống đơn liều vào buổi sáng hoặc chia thành 2 liều uống vào buổi sáng và buổi tối.
Liệu pháp phối hợp với các sulfamide hạ đường máu:
Liều khởi đầu thường dùng của Rosiglitazone maleate khi phối hợp với các sulfamide hạ đường máu là 4mg, uống đơn liều 1 lần trong ngày hoặc chia thành 2 lần trong ngày. Liều Rosiglitazone maleate vượt quá 4mg trong ngày khi dùng phối hợp với sulfamide hạ đường máu vẫn chưa được nghiên cứu. Vì tần suất hạ đường máu khi dùng Rosiglitazone maleate 4mg trong ngày cùng với sulfamide hạ đường máu thấp, nên ở các bệnh nhân dùng liều Rosiglitazone maleate 4mg/ngày vẫn không điều chỉnh được đường máu, Rosiglitazone maleate có thể đem lại lợi ích khi thận trọng điều chỉnh liều đến 8mg/ngày. Có thể tăng liều Rosiglitazone maleate sau 8-12 tuần khởi đầu điều trị, nếu lượng FPG vẫn không giảm thích đáng. Rosiglitazone maleate có thể được uống đơn liều vào buổi sáng hoặc chia thành 2 liều uống vào buổi sáng và buổi tối. Liều sulfamide hạ đường máu có thể được yêu cầu dùng thấp hơn để việc điều trị được tối ưu.
Nên thực hiện xét nghiệm đo glucose máu lúc đói để kiểm tra đáp ứng điều trị trước khi tăng liều dùng.
Rosiglitazone maleate có thể được dùng kèm với hoặc không kèm với thức ăn.
Không cần điều chỉnh liều dùng ở người cao tuổi.
Không cần điều chỉnh liều khi dùng Rosiglitazone maleate đơn liệu pháp ở bệnh nhân suy thận. Vì chống chỉ định dùng metformin ở những bệnh nhân này, nên cũng chống chỉ định sử dụng Rosiglitazone maleate cùng với metformin ở bệnh nhân suy thận.
Không nên khởi đầu điều trị với Rosiglitazone maleate khi bệnh nhân đang có bệnh gan thể hoạt động hoặc có nồng độ transaminase trong huyết thanh tăng (ALT > 2,5 lần so với giới hạn bình thường tối đa khi bắt đầu điều trị).
Không có tài liệu về việc sử dụng Rosiglitazone maleate ở bệnh nhân dưới 18 tuổi, do đó Rosiglitazone maleate không được đề nghị dùng cho bệnh nhân nhi.
Quá Liều & Xử Lý :
Các tài liệu về quá liều chỉ định ở người vẫn còn giới hạn. Trong các thử nghiệm lâm sàng ở người tình nguyện, Rosiglitazone maleate được uống một liều cho đến 20mg và được dung nạp tốt. Trong trường hợp uống quá liều, phải có điều trị hỗ trợ thích hợp với tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.
Bảo Quản :
Bảo quản ở nơi khô ráo dưới 30 độ C.
Dữ Kiện Thương Mại
Một Số Biệt Dược Thương Mại
-
Tên Thuốc: Avandia
-
Tên Thuốc: Hasandia 8
-
Tên Thuốc: Avanglyco 4
Bạn thấy hài lòng ?
Bạn chưa hài lòng ?
... loading
... loading