Đường uống :
- Hấp thu :Thuốc được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa.
Sau khi uống thuốc, nồng độ progesterone huyết tương bắt đầu tăng ngay trong giờ đầu tiên và nồng độ cao nhất được ghi nhận sau khi uống thuốc từ 1 đến 3 giờ.
Các nghiên cứu dược động được thực hiện ở người tình nguyện cho thấy rằng sau khi uống đồng thời 2 viên, nồng độ progesterone huyết tương tăng trung bình từ 0,13 ng/ml đến 4,25 ng/ml sau 1 giờ, 11,75 ng/ml sau 2 giờ, 8,37 ng/ml sau 4 giờ, 2 ng/ml sau 6 giờ và 1,64 ng/ml sau 8 giờ.
Do thuốc có thời gian lưu lại trong mô nên cần phải chia liều hàng ngày làm 2 lần cách nhau 12 giờ để đạt tình trạng bão hòa trong suốt 24 giờ.
Sự nhạy cảm đối với thuốc có khác nhau giữa người này và người khác, tuy nhiên ở cùng một người thì các đặc tính dược động thường rất ổn định, do đó khi kê toa cần chỉnh liều thích hợp cho từng người và một khi đã xác định được liều thích hợp thì liều dùng được duy trì ổn định.
- Chuyển hóa :
Trong huyết tương, các chất chuyển hóa chính gồm 20-a-hydroxy-d-4-a-pregnanolone và 5-a-dihydroprogesterone.
95% được đào thải qua nước tiểu dưới dạng liên hợp glucuronic trong đó chủ yếu là 3-a,5-b-pregnanediol (pregnandiol). Các chất chuyển hóa trong huyết tương và nước tiểu tương tự với các chất được tìm thấy trong quá trình chế tiết sinh lý của hoàng thể buồng trứng.
Đường âm đạo :
- Hấp thu :
Sau khi đặt vào âm đạo, progesterone được hấp thu nhanh qua niêm mạc âm đạo, được chứng minh qua việc nồng độ của progesterone trong huyết tương tăng cao ngay trong giờ đầu tiên sau khi đặt thuốc.
Nồng độ tối đa trong huyết tương của progesterone đạt được sau khi đặt thuốc từ 2 đến 6 giờ và duy trì trong 24 giờ ở nồng độ trung bình là 9,7 ng/ml sau khi dùng liều 100 mg vào buổi sáng và buổi tối. Với liều trung bình này, progesterone đạt nồng độ sinh lý ổn định trong huyết tương, tương đương với nồng độ quan sát được trong pha hoàng thể của chu kỳ kinh nguyệt rụng trứng bình thường. Sự khác biệt ít giữa người này và người khác về nồng độ progesterone cho phép dự kiến hiệu lực của thuốc khi dùng liều chuẩn.
Với liều cao hơn 200 mg/ngày, nồng độ progesterone thu được tương đương với nồng độ được mô tả trong 3 tháng đầu của thai kỳ.
- Chuyển hóa :
Trong huyết tương, nồng độ của 5-b-pregnanolone không tăng.
Thuốc được đào thải qua nước tiểu chủ yếu dưới dạng 3-a,5-b-pregnanediol (pregnandiol), được chứng minh qua nồng độ chất này trong nước tiểu tăng dần (cho đến nồng độ tối đa là 142 ng/ml ở giờ thứ 6).
Progesteron là một hormon steroid được tiết ra chủ yếu từ hoàng thể ở nửa sau chu kỳ kinh nguyệt. Ðó là chất mẫu ban đầu của nhóm progestin (còn gọi là nhóm progestogen) gồm một số hormon tự nhiên hoặc tổng hợp hóa học có chung một số tác dụng dược lý của progesteron. Progesteron được hình thành từ các tiền chất steroid trong buồng trứng, tinh hoàn, vỏ thượng thận và nhau thai. Hormon tạo hoàng thể (LH) kích thích tổng hợp và xuất tiết progesteron từ hoàng thể. Progesteron giúp cho trứng làm tổ và rất cần thiết để duy trì thai sản. Hormon được xuất tiết với nồng độ cao ở nửa sau thai kỳ. Cùng với lượng estrogen nội sinh được tiết ra đầy đủ ở người phụ nữ bình thường, progesteron sẽ làm nội mạc tử cung tăng sinh chuyển sang giai đoạn chế tiết (giai đoạn hoàng thể). Progesteron giảm tiết đột ngột vào cuối vòng kinh là nguyên nhân chủ yếu khởi đầu kinh nguyệt.
Progesteron còn có tác dụng làm ít đi và đặc quánh chất nhầy cổ tử cung, làm tinh trùng khó thâm nhập. Progesteron làm tăng nhẹ thân nhiệt ở pha xuất tiết của kinh nguyệt.
Progesteron kích thích nang vú phát triển và làm thư giãn cơ trơn tử cung.
Hai chỉ định phổ biến nhất của progesteron là để tránh thai, dùng riêng lẻ hay phối hợp với estradiol hoặc mestranol trong viên tránh thai và để làm giảm nguy cơ tăng sản hoặc ung thư màng trong tử cung khi phối hợp với estrogen trong liệu pháp thay thế hormon ở nữ sau mãn kinh.
Progesteron được dùng trong điều trị vô kinh tiên phát hoặc thứ phát khi có estrogen, và để điều trị chảy máu tử cung chức năng do mất cân bằng hormon không do bệnh lý thực thể như u xơ hoặc ung thư tử cung.
Progesteron cũng được chỉ định để giữ thai trong thời kỳ đầu thai kỳ ở những trường hợp sẩy thai liên tiếp có chứng cứ rõ ràng do suy hoàng thể và trong một số trường hợp chọn lọc điều trị vô sinh thành công thụ thai trong ống nghiệm hoặc đưa giao tử vào vòi trứng nhằm giúp khả năng làm tổ của trứng thụ tinh.
Progesteron cũng đã được dùng điều trị tạm thời ung thư màng trong tử cung di căn và điều trị ung thư thận và vú.
Gel bôi âm đạo được chỉ định để bổ sung hoặc thay thế ở các phụ nữ vô sinh do thiếu hụt progesteron (gel 8%) và để điều trị chứng vô kinh thứ phát (gel 4% hoặc 8%).
Viêm tĩnh mạch huyết khối, tắc mạch huyết khối, tai biến mạch máu não hoặc tiền sử có mắc các bệnh này.
Chảy máu âm đạo không rõ nguyên nhân.
Thai chết lưu.
Dị ứng với thuốc.
Bệnh gan hoặc suy gan rõ.
U tuyến yên
Ung thư vú và ung thư tử cung.
Test thử thai (dùng làm test chẩn đoán có thai).
Progesteron ngăn cản tác dụng của bromocriptin
Làm tăng nồng độ ciclosporin trong huyết tương.
Các test thử chức năng gan và nội tiết có thể bị sai lạc.
Progesteron có chung các tiềm năng độc tính của các progestin. Nên khám vú, khám các cơ quan trong khung chậu, kiểm tra test Papanicolaou (phết lam kính Pap) trước khi cho dùng progesteron.
Progesteron có thể làm trầm trọng thêm một số bệnh do giữ nước, muối khoáng (như hen, động kinh, đau nửa đầu, suy tim, suy thận).
Cần thận trọng với những người có tiền sử trầm cảm. Cần ngừng thuốc nếu trầm cảm tái phát ở mức độ nặng trong khi dùng progesteron.
Chưa xác định được ảnh hưởng của sử dụng progesteron kéo dài đến chức năng tuyến yên, buồng trứng, tuyến thượng thận, gan và tử cung.
Cần thận trọng ở phụ nữ đái tháo đường do progesteron phối hợp với estrogen đã làm giảm dung nạp glucose. Progesteron có thể che lấp thời điểm bước vào mãn kinh.
Cần cảnh giác về những dấu hiệu sớm của rối loạn về tắc mạch huyết khối và nghẽn mạch (như viêm tĩnh mạch huyết khối, nghẽn mạch phổi, suy tuần hoàn não, tắc mạch vành, huyết khối võng mạc, huyết khối mạc treo ruột). Phải ngừng thuốc ngay khi nghi ngờ hoặc xảy ra rối loạn nào đó trong số nói trên.
Nếu có hiện tượng mất hoặc giảm thị lực đột ngột hay từ từ, lồi mắt, song thị, phù gai thị, tổn thương võng mạc, đau nửa đầu, phải ngừng thuốc và tiến hành ngay các phương pháp chẩn đoán và điều trị. Progesteron chuyển hóa ở gan nên phải rất cẩn thận với người bệnh suy gan.
Thời kỳ mang thai
Mặc dù các progestin đã được dùng trong 3 tháng đầu thai kỳ để phòng ngừa sẩy thai hoặc để điều trị đe dọa sẩy thai nhưng chưa có bằng chứng đầy đủ để chứng minh hiệu quả của progestin trong những sử dụng này. Trái lại, đã có bằng chứng về tác dụng có hại tiềm tàng của thuốc khi dùng trong 4 tháng đầu thai kỳ. Các tác dụng không mong muốn đến thai nhi là: Nam hóa thai nữ khi dùng các progestin trong thời kỳ mang thai, phì đại âm vật ở một số ít bé gái nếu người mẹ mang thai dùng medroxy progesteron. Ðã thấy có mối liên quan giữa hormon nữ đặt trong tử cung với dị dạng bẩm sinh như khuyết tật tim, chân tay. Vì vậy, không nên dùng các progestin bao gồm cả progesteron trong 4 tháng đầu có thai. Nếu nữ đang điều trị bằng progesteron mà có thai thì nên thông báo cho họ biết về nguy cơ này. Chống chỉ định tuyệt đối progesteron làm test thử mang thai.
Thời kỳ cho con bú
Progesteron tiết qua sữa. Tác dụng của progesteron đến trẻ em bú sữa mẹ chưa được xác định.
Đường uống :
- Buồn ngủ hoặc cảm giác chóng mặt đôi khi xảy ra ở một vài bệnh nhân sau khi uống thuốc từ 1 đến 3 giờ. Trong trường hợp này, có thể giảm liều hoặc thay đổi cách dùng thuốc : uống 2 viên vào buổi tối lúc đi ngủ, 12 đến 14 ngày cho mỗi chu kỳ điều trị, hoặc chuyển sang đường âm đạo.
- Thu ngắn chu kỳ kinh nguyệt hoặc gây xuất huyết giữa chu kỳ. Trong trường hợp này phải bắt đầu đợt điều trị chậm hơn trong chu kỳ (ví dụ như bắt đầu vào ngày thứ 19 thay vì ngày thứ 17).
Các tác dụng ngoại ý này thường xảy ra khi quá liều.
Đường âm đạo :
- Không có trường hợp bất dung nạp thuốc tại chỗ (nóng, ngứa hoặc chảy chất nhờn) nào được ghi nhận trong các nghiên cứu lâm sàng.
- Không có tác dụng phụ toàn thân đặc biệt là buồn ngủ hay cảm giác chóng mặt được ghi nhận trong các nghiên cứu lâm sàng ở liều khuyến cáo.
Thường gặp, ADR >1/100
Ðau bụng, đau vùng đáy chậu, đau đầu, táo bón, ỉa chảy, buồn nôn.
Ðau khớp.
Suy giảm tình dục, bồn chồn, mất ngủ, trầm cảm.
To vú.
Tiểu tiện nhiều về đêm.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Dị ứng, mệt mỏi.
Chóng mặt.
Nôn, tâm trạng thất thường.
Ðau vú.
Ngứa bộ phận sinh dục, nhiễm nấm sinh dục, khí hư âm đạo.
Nhiễm khuẩn đường tiết niệu.
Giao hợp đau hoặc khó.
Hiếm gặp, ADR <1/1000
Sốt, giữ nước, rối loạn tiêu hóa, trướng bụng, đầy hơi.
Ðau lưng, đau chân.
Hội chứng giống cảm cúm.
Chán ăn, mất ngủ.
Nhiễm khuẩn hô hấp trên, viêm xoang.
Hen.
Trứng cá, ngứa.
Tiểu tiện khó hoặc đau, đái dắt.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Nếu có bất kỳ dấu hiệu bất thường sau đây xảy ra khi đang dùng progesteron, phải báo ngay cho bác sĩ:
Chảy máu âm đạo.
Ðau bắp chân, đau ngực, thở ngắn, ho ra máu có thể do cục máu đông ở chân, tim, phổi.
Ðau đầu dữ dội, nôn, chóng mặt, nói khó, nhìn kém, yếu hoặc tê tay, chân, gợi ý có thể có cục máu đông ở não hoặc mắt.
Xuất hiện các cục ở vú, có thể u xơ, u nang xơ, ung thư vú.
Vàng da, chứng tỏ có vấn đề về gan.
Đường uống :
Trung bình trong các trường hợp thiếu progesterone, liều dùng là 200 đến 300 mg progesterone mỗi ngày, tương đương với 2 đến 3 viên, chia làm 2 lần, 1 viên vào buổi sáng và 1 đến 2 viên vào buổi tối. Nên uống thuốc xa bữa ăn, nên uống vào buổi tối trước lúc đi ngủ.
- Trong suy hoàng thể (hội chứng tiền kinh nguyệt, bệnh vú lành tính, kinh nguyệt không đều, tiền mãn kinh) : 2 đến 3 viên mỗi ngày, 10 ngày cho mỗi chu kỳ, thường bắt đầu từ ngày thứ 17 đến ngày thứ 26.
- Trong liệu pháp thay thế hormone trong giai đoạn mãn kinh : liệu pháp estrogene một mình không được khuyến cáo (do nguy cơ gây tăng sản nội mạc) : bổ sung progesterone, hoặc 2 viên mỗi ngày vào buổi tối lúc đi ngủ, 12 đến 14 ngày mỗi tháng, hoặc 2 tuần lễ cuối của mỗi chu kỳ điều trị, sau đó ngưng toàn bộ các trị liệu thay thế trong khoảng 1 tuần, trong thời gian này có thể có xuất huyết do thiếu hụt hormone.
Đối với các chỉ định trên, có thể dùng đường âm đạo với liều tương tự với đường uống, trong trường hợp bệnh nhân bị bệnh gan và/hoặc có các tác dụng ngoại ý do progesterone (buồn ngủ sau khi uống thuốc).
Đường âm đạo :
Đặt viên nang sâu trong âm đạo.
- Thay thế progesterone trong các trường hợp thiếu progesterone hoàn toàn ở phụ nữ bị lấy buồng trứng (hiến noãn bào) : Bổ sung cho liệu pháp estrogene : đặt 1 viên vào ngày thứ 13 và ngày thứ 14 của chu kỳ chuyển tiếp, sau đó đặt mỗi lần 1 viên vào buổi sáng và buổi tối từ ngày thứ 15 đến ngày thứ 25 của chu kỳ. Từ ngày thứ 26 và trong trường hợp bắt đầu có thai, liều được tăng thêm 1 viên/ngày mỗi tuần để cuối cùng đạt đến liều tối đa 6 viên mỗi ngày chia làm 3 lần. Duy trì liều này cho đến ngày thứ 60, và trễ nhất là cho đến tuần thứ 12 của thai kỳ.
- Bổ sung cho pha hoàng thể trong chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm (FIV) : liều được khuyến cáo là 4 đến 6 viên mỗi ngày bắt đầu từ ngày tiêm hCG cho đến tuần thứ 12 của thai kỳ.
- Bổ sung cho pha hoàng thể trong chu kỳ tự phát hoặc được tạo ra, trong trường hợp khả năng sinh sản kém hoặc vô sinh nguyên phát hay thứ phát nhất là do rối loạn rụng trứng : liều được khuyến cáo là 2 đến 3 viên mỗi ngày, bắt đầu từ ngày thứ 17 của chu kỳ, trong vòng 10 ngày và dùng lại càng nhanh càng tốt trong trường hợp tắt kinh và được chẩn đoán là có thai.
- Dọa sẩy thai hoặc phòng ngừa trong trường hợp bị sẩy thai liên tiếp do suy hoàng thể : liều được khuyến cáo là 2 đến 4 viên mỗi ngày, chia làm 2 lần.