- Không nên dùng dồng thời fluoxetin với các chất monoamin oxydase như furazolidon, procarbazin và selegilin vì có thể gây lú lẫn, kích động, những triệu chứng đường tiêu hóa, sốt cao, co giật nặng hoặc cơn tăng huyết áp.

- Fluoxetin ức chế mạnh các enzym gan cytochrom P₄₅₀2D6. Điều trị đồng thời với các chất chuyển hóa nhờ enzym này và có chỉ số điều trị hẹp (thí dụ flecainid, encainid, vinblastin, carbamazepin và thuốc chống trầm cảm 3 vòng) thì phải bắt đầu hoặc điều chỉnh các thuốc này ở phạm vi liều thấp. Điều này cũng áp dụng nếu fluoxetin đã được dùng trong vòng 5 tuần trước đó. Nồng độ các thuốc chống trầm cảm 3 vòng, maprotilin hoặc trazodon trong huyết tương có thể tăng lên gấp đôi khi dùng đồng thời với fluoxetin . Một số thầy thuốc khuyên nên giảm khoảng 50% liều các thuốc này khi dùng đồng thời với fluoxetin.

- Dùng đồng thời fluoxetin với diazepam có thể kéo dài nửa đời của diazepam ở một số người bệnh, nhưng các đáp ứng sinh lý và tâm thần vận động có thể không bị ảnh hưởng.

- Dùng đồng thời với các thuốc tác dụng thần kinh có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ.

- Các thuốc liên kết nhiều với protein huyết tương như thuốc chống đông máu, digitalis hoặc digitoxin, dùng đồng thời với fluoxetin có thể bị đẩy ra khỏi vị trí liên kết protein, làm tăng nồng độ các thuốc tự do trong huyết tương và tăng tác dụng phụ.

- Nồng độ phenytoin có thể bị tăng lên khi dùng đồng thời với fluoxetin, dẫn đến ngộ độc nên cần theo dõi chặt chẽ nồng độ phenytoin trong huyết tương.

- Dùng fluoxetin đồng thời với lithi có thể hoặc làm tăng hoặc giảm nồng độ lithi trong máu và đã có trường hợp ngộ độc lithi xảy ra. Do đó cần theo dõi nồng độ lithi trong máu.