Clozapine
Thuốc điều trị về tâm thần
Thuốc Gốc
Dạng dùng :
Viên nén
Dược Động Học :
Sau khi uống thuốc, clozapine hầu như được hấp thu hoàn toàn (90-95%), cho dù thể thức dùng có khác nhau, như uống thuốc lúc đói hoặc uống trong bữa ăn. Tmax thay đổi (1-6 giờ). Clozapine được phân phối rộng rãi trong cơ thể (thể tích phân phối trung bình là 2 ± 1,2l/kg) và liên kết mạnh với protein huyết tương (95%).
Ðộ khả dụng sinh học tuyệt đối của clozapine khoảng 55%. Clozapine được chuyển hóa ở gan, chủ yếu là oxy hóa và loại gốc methyl ở vị trí N. Chỉ có dẫn xuất N-demethyl là có hoạt tính dược lý như clozapine, tuy nhiên hàm lượng không cao và thời gian tác động ngắn.
Thời gian bán hủy dao động, trung bình khoảng 12 giờ sau khi dùng liều duy nhất. 50% hoạt chất được đào thải dưới dạng chất chuyển hóa theo nước tiểu và 40% được đào thải qua mật. Các thông số dược động học thay đổi theo từng cá nhân.
Ðộ khả dụng sinh học tuyệt đối của clozapine khoảng 55%. Clozapine được chuyển hóa ở gan, chủ yếu là oxy hóa và loại gốc methyl ở vị trí N. Chỉ có dẫn xuất N-demethyl là có hoạt tính dược lý như clozapine, tuy nhiên hàm lượng không cao và thời gian tác động ngắn.
Thời gian bán hủy dao động, trung bình khoảng 12 giờ sau khi dùng liều duy nhất. 50% hoạt chất được đào thải dưới dạng chất chuyển hóa theo nước tiểu và 40% được đào thải qua mật. Các thông số dược động học thay đổi theo từng cá nhân.
Cơ Chế Tác Dụng :
Clozapine có tác động kháng tâm thần mạnh, có hiệu lực đồng thời trên các triệu chứng hưng cảm và trầm cảm.
Clozapine có đặc tính:
- hiếm gây tác dụng ngoại tháp,
- không làm tăng đáng kể prolactine huyết.
Clozapine gây an thần nhanh và mạnh.
Về phương diện dược lý, clozapine khác với những thuốc an thần kinh cổ điển: theo các khảo sát trên súc vật, clozapine không gây chứng giữ nguyên thế và không ức chế hành vi lặp lại điệu bộ, lời nói như khi điều trị bằng apomorphine. Ngoài tác động ức chế thụ thể dopaminergique (D1 cũng như D2), clozapine còn có tác động đối kháng trên thụ thể 5-HT2 và có tác động kháng cholinergic và hủy noradrenaline mạnh.
Clozapine có đặc tính:
- hiếm gây tác dụng ngoại tháp,
- không làm tăng đáng kể prolactine huyết.
Clozapine gây an thần nhanh và mạnh.
Về phương diện dược lý, clozapine khác với những thuốc an thần kinh cổ điển: theo các khảo sát trên súc vật, clozapine không gây chứng giữ nguyên thế và không ức chế hành vi lặp lại điệu bộ, lời nói như khi điều trị bằng apomorphine. Ngoài tác động ức chế thụ thể dopaminergique (D1 cũng như D2), clozapine còn có tác động đối kháng trên thụ thể 5-HT2 và có tác động kháng cholinergic và hủy noradrenaline mạnh.
Chỉ Định :
Tâm thần phân liệt mãn tính nặng (tiến triển từ ít nhất là 2 năm) trong trường hợp kháng trị (không thuyên giảm trên lâm sàng và xã hội mặc dù đã kê toa ít nhất 2 loại thuốc an thần kinh liều cao trong ít nhất 6 tuần) hoặc không dung nạp chủ yếu với các loại thuốc an thần kinh cổ điển (tác dụng phụ nghiêm trọng về mặt thần kinh và gây tàn phế, không chữa trị được bằng cách chỉnh liều tốt hơn hoặc bằng những loại thuốc chữa trị thông thường).
Chống Chỉ Định :
- Quá mẫn với clozapine.
- Tiền sử giảm bạch cầu hạt hoặc mất bạch cầu hạt do thuốc hoặc bệnh lý máu đặc trưng.
- Loạn tâm thần do rượu và nhiễm độc, ngộ độc thuốc, hôn mê.
- Bệnh gan, thận hoặc tim trầm trọng.
- Glaucome góc đóng.
- Rối loạn đường niệu do phì đại tuyến tiền liệt.
- Tiền sử giảm bạch cầu hạt hoặc mất bạch cầu hạt do thuốc hoặc bệnh lý máu đặc trưng.
- Loạn tâm thần do rượu và nhiễm độc, ngộ độc thuốc, hôn mê.
- Bệnh gan, thận hoặc tim trầm trọng.
- Glaucome góc đóng.
- Rối loạn đường niệu do phì đại tuyến tiền liệt.
Tương Tác Thuốc :
Không dùng đồng thời với các thuốc gây giảm bạch cầu (xem mục Chú ý đề phòng).
Tương tự với các thuốc an thần kinh khác:
Khuyên không nên phối hợp:
▧ Alcool : tăng tác dụng an thần của thuốc an thần kinh.
Việc mất ý thức cảnh giác có thể dẫn đến nguy hiểm khi lái xe hay khi vận hành máy móc. Tránh dùng chung với các thức uống hoặc thuốc có chứa alcool.
Cần lưu ý khi phối hợp:
▧ Thuốc hạ huyết áp : tăng tác dụng hạ huyết áp và có thể gây hạ huyết áp tư thế (hiệp đồng tác dụng).
▧ Các thuốc gây trầm cảm hệ thần kinh trung ương : dẫn xuất morphine (giảm đau và trị ho), đa số các thuốc kháng histamin H1, barbiturate, benzodiazepine, thuốc chống lo âu không thuộc nhóm benzodiazepine, clonidine và các thuốc cùng họ: tăng trầm cảm trung tâm, có thể gây hậu quả nặng, nhất là đối với người lái xe và vận hành máy móc.
- Nên thận trọng ở bệnh nhân đang được điều trị hoặc được điều trị gần đây bằng benzodiazepine hoặc các thuốc tâm thần khác do tăng nguy cơ gây trụy có thể gây ngừng hô hấp hoặc ngừng tim trong một vài trường hợp.
▧ Thuốc ức chế men chuyển : tăng tác dụng hạ huyết áp và có thể gây hạ huyết áp tư thế.
- Atropine và các thuốc có tác dụng giống atropine (thuốc chống trầm cảm imipramine, đa số các thuốc kháng histamin H1, thuốc chống liệt rung kháng cholinergic, thuốc chống co thắt có tác động atropinic, disopyramide): phối hợp các tác dụng ngoại ý của nhóm atropine kiểu gây bí tiểu, táo bón, khô miệng.
▧ Warfarine và các thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương : có thể làm thay đổi nồng độ trong huyết tương của các thuốc hoặc của Clozapine (cạnh tranh tại nơi liên kết).
▧ Cimetidine : tăng nồng độ clozapine trong huyết tương với tăng các tác dụng ngoại ý.
▧ Phenytoin và các thuốc gây cảm ứng cytochrome P450 : giảm nồng độ clozapine trong huyết tương, có thể làm xuất hiện lại các triệu chứng tâm thần.
▧ Lithium và các thuốc an thần kinh khác : có thể làm tăng nguy cơ bị hội chứng ác tính của thuốc an thần kinh.
▧ Adrenaline và dẫn xuất : có thể gây tác dụng ngược trên huyết áp động mạch (tăng nguy cơ bị tụt huyết áp).
Tương tự với các thuốc an thần kinh khác:
Khuyên không nên phối hợp:
▧ Alcool : tăng tác dụng an thần của thuốc an thần kinh.
Việc mất ý thức cảnh giác có thể dẫn đến nguy hiểm khi lái xe hay khi vận hành máy móc. Tránh dùng chung với các thức uống hoặc thuốc có chứa alcool.
Cần lưu ý khi phối hợp:
▧ Thuốc hạ huyết áp : tăng tác dụng hạ huyết áp và có thể gây hạ huyết áp tư thế (hiệp đồng tác dụng).
▧ Các thuốc gây trầm cảm hệ thần kinh trung ương : dẫn xuất morphine (giảm đau và trị ho), đa số các thuốc kháng histamin H1, barbiturate, benzodiazepine, thuốc chống lo âu không thuộc nhóm benzodiazepine, clonidine và các thuốc cùng họ: tăng trầm cảm trung tâm, có thể gây hậu quả nặng, nhất là đối với người lái xe và vận hành máy móc.
- Nên thận trọng ở bệnh nhân đang được điều trị hoặc được điều trị gần đây bằng benzodiazepine hoặc các thuốc tâm thần khác do tăng nguy cơ gây trụy có thể gây ngừng hô hấp hoặc ngừng tim trong một vài trường hợp.
▧ Thuốc ức chế men chuyển : tăng tác dụng hạ huyết áp và có thể gây hạ huyết áp tư thế.
- Atropine và các thuốc có tác dụng giống atropine (thuốc chống trầm cảm imipramine, đa số các thuốc kháng histamin H1, thuốc chống liệt rung kháng cholinergic, thuốc chống co thắt có tác động atropinic, disopyramide): phối hợp các tác dụng ngoại ý của nhóm atropine kiểu gây bí tiểu, táo bón, khô miệng.
▧ Warfarine và các thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương : có thể làm thay đổi nồng độ trong huyết tương của các thuốc hoặc của Clozapine (cạnh tranh tại nơi liên kết).
▧ Cimetidine : tăng nồng độ clozapine trong huyết tương với tăng các tác dụng ngoại ý.
▧ Phenytoin và các thuốc gây cảm ứng cytochrome P450 : giảm nồng độ clozapine trong huyết tương, có thể làm xuất hiện lại các triệu chứng tâm thần.
▧ Lithium và các thuốc an thần kinh khác : có thể làm tăng nguy cơ bị hội chứng ác tính của thuốc an thần kinh.
▧ Adrenaline và dẫn xuất : có thể gây tác dụng ngược trên huyết áp động mạch (tăng nguy cơ bị tụt huyết áp).
Thận Trọng/Cảnh Báo :
▧ Do thuốc có thể gây những rối loạn huyết học, cần lưu ý những điểm sau :
- Không nên dùng đồng thời Clozapine với các liệu pháp có khả năng làm giảm bạch cầu (nhất là các loại thuốc an thần kinh cổ điển hoặc thuốc chống trầm cảm). Mặt khác, không dùng chung với các loại thuốc an thần kinh có tác động chậm (do không có khả năng loại bỏ nhanh chóng ra khỏi cơ thể trong trường hợp bị giảm bạch cầu hạt).
- Trước khi bắt đầu điều trị bằng Clozapine, cần đếm công thức bạch cầu để bảo đảm rằng chỉ những bệnh nhân có lượng bạch cầu bình thường mới được dùng thuốc. Sau khi bắt đầu điều trị cần đếm công thức bạch cầu mỗi tuần trong 18 tuần, sau đó ít nhất một lần mỗi tháng, cho đến khi chấm dứt điều trị. Cần nhắc bệnh nhân phải báo ngay cho bác sĩ ở mỗi lần khám bệnh nếu có nhiễm trùng khởi phát hoặc có sốt cao.
- Trường hợp bị nhiễm trùng hoặc nếu bạch cầu dưới 3500/mm3 , hoặc giảm đáng kể so với ban đầu, phải kiểm tra ngay việc đếm công thức bạch cầu. Nếu kết quả xác nhận số bạch cầu dưới 3500/mm3 và/hoặc lượng bạch cầu đa nhân trung tính ở trong khoảng 2000 và 1500/mm3 , thì số bạch cầu và số bạch cầu đa nhân trung tính phải được kiểm tra ít nhất 2 lần mỗi tuần. Nếu lượng bạch cầu xuống thấp hơn 3000/mm3 và/hoặc nếu lượng bạch cầu đa nhân trung tính dưới 1500/mm3 , phải ngưng điều trị ngay lập tức và ngưng vĩnh viễn. Phải đếm công thức bạch cầu mỗi ngày và theo dõi bệnh nhân để có thể phát hiện triệu chứng giả cúm hoặc những dấu hiệu khác của sự nhiễm trùng.
- Mặc dù đã ngưng clozapine, nếu số bạch cầu tuyệt đối thấp hơn 2000/mm3 và/hoặc lượng bạch cầu trung tính thấp hơn 1000/mm3 , phải chuyển bệnh nhân đến một bệnh viện chuyên khoa.
- Trường hợp phải ngưng Clozapine do giảm bạch cầu theo các tiêu chuẩn nêu trên, không được dùng trở lại.
Một số điểm khác cần thận trọng:
Ở bệnh nhân có tiền sử bị động kinh hoặc rối loạn tim mạch, thận hay gan, liều ban đầu phải thấp hơn và tăng dần liều chậm hơn.
Trường hợp có bệnh gan không nặng, có thể điều trị được bằng Clozapine nhưng cần theo dõi lâm sàng và cận lâm sàng đều đặn về chức năng gan.
Khi dùng thuốc, có thể bị hạ huyết áp tư thế, kèm theo ngất hoặc không.
Có thể bị sốt tạm thời, thường là lành tính, chủ yếu trong 3 tuần lễ đầu điều trị. Có thể kèm theo tăng hoặc giảm số lượng bạch cầu. Sốt có thể là dấu hiệu của một nhiễm trùng tiềm ẩn hoặc tăng bạch cầu đa nhân trung tính. Nếu bị sốt cao, có thể nghĩ đến hội chứng ác tính của thuốc an thần kinh.
Người lớn tuổi:
Dùng liều ban đầu thấp (12,5mg, uống 1 lần trong ngày đầu) và tăng liều từng nấc 25mg mỗi ngày.
Lưu ý người lái xe và vận hành máy móc về nguy cơ bị buồn ngủ, nhất là trong thời gian đầu điều trị.
- Không nên dùng đồng thời Clozapine với các liệu pháp có khả năng làm giảm bạch cầu (nhất là các loại thuốc an thần kinh cổ điển hoặc thuốc chống trầm cảm). Mặt khác, không dùng chung với các loại thuốc an thần kinh có tác động chậm (do không có khả năng loại bỏ nhanh chóng ra khỏi cơ thể trong trường hợp bị giảm bạch cầu hạt).
- Trước khi bắt đầu điều trị bằng Clozapine, cần đếm công thức bạch cầu để bảo đảm rằng chỉ những bệnh nhân có lượng bạch cầu bình thường mới được dùng thuốc. Sau khi bắt đầu điều trị cần đếm công thức bạch cầu mỗi tuần trong 18 tuần, sau đó ít nhất một lần mỗi tháng, cho đến khi chấm dứt điều trị. Cần nhắc bệnh nhân phải báo ngay cho bác sĩ ở mỗi lần khám bệnh nếu có nhiễm trùng khởi phát hoặc có sốt cao.
- Trường hợp bị nhiễm trùng hoặc nếu bạch cầu dưới 3500/mm3 , hoặc giảm đáng kể so với ban đầu, phải kiểm tra ngay việc đếm công thức bạch cầu. Nếu kết quả xác nhận số bạch cầu dưới 3500/mm3 và/hoặc lượng bạch cầu đa nhân trung tính ở trong khoảng 2000 và 1500/mm3 , thì số bạch cầu và số bạch cầu đa nhân trung tính phải được kiểm tra ít nhất 2 lần mỗi tuần. Nếu lượng bạch cầu xuống thấp hơn 3000/mm3 và/hoặc nếu lượng bạch cầu đa nhân trung tính dưới 1500/mm3 , phải ngưng điều trị ngay lập tức và ngưng vĩnh viễn. Phải đếm công thức bạch cầu mỗi ngày và theo dõi bệnh nhân để có thể phát hiện triệu chứng giả cúm hoặc những dấu hiệu khác của sự nhiễm trùng.
- Mặc dù đã ngưng clozapine, nếu số bạch cầu tuyệt đối thấp hơn 2000/mm3 và/hoặc lượng bạch cầu trung tính thấp hơn 1000/mm3 , phải chuyển bệnh nhân đến một bệnh viện chuyên khoa.
- Trường hợp phải ngưng Clozapine do giảm bạch cầu theo các tiêu chuẩn nêu trên, không được dùng trở lại.
Một số điểm khác cần thận trọng:
Ở bệnh nhân có tiền sử bị động kinh hoặc rối loạn tim mạch, thận hay gan, liều ban đầu phải thấp hơn và tăng dần liều chậm hơn.
Trường hợp có bệnh gan không nặng, có thể điều trị được bằng Clozapine nhưng cần theo dõi lâm sàng và cận lâm sàng đều đặn về chức năng gan.
Khi dùng thuốc, có thể bị hạ huyết áp tư thế, kèm theo ngất hoặc không.
Có thể bị sốt tạm thời, thường là lành tính, chủ yếu trong 3 tuần lễ đầu điều trị. Có thể kèm theo tăng hoặc giảm số lượng bạch cầu. Sốt có thể là dấu hiệu của một nhiễm trùng tiềm ẩn hoặc tăng bạch cầu đa nhân trung tính. Nếu bị sốt cao, có thể nghĩ đến hội chứng ác tính của thuốc an thần kinh.
Người lớn tuổi:
Dùng liều ban đầu thấp (12,5mg, uống 1 lần trong ngày đầu) và tăng liều từng nấc 25mg mỗi ngày.
Lưu ý người lái xe và vận hành máy móc về nguy cơ bị buồn ngủ, nhất là trong thời gian đầu điều trị.
Hiệu Ứng Phụ/Tác Dụng Ngoại Ý :
- Mất bạch cầu hạt, thường xuất hiện trong 18 tuần điều trị đầu tiên, thường có thể hồi phục sau ngưng điều trị, đôi khi đưa đến tử vong; tăng bạch cầu; tăng bạch cầu ái toan.
- Hạ huyết áp tư thế (hiếm khi gây trụy mạch với ngưng hô hấp hoặc ngưng tim); huyết áp cao; biến đổi trên điện tâm đồ; nhịp tim nhanh; loạn nhịp; viêm ngoại tâm mạc và viêm cơ tim (đôi khi đưa đến tử vong).
- Táo bón, nôn, mửa, rối loạn gan, tăng transaminase và hiếm hơn là tăng cholestase.
- Rối loạn cơ vòng hay bí tiểu, cương đau dương vật.
- Khô miệng, rối loạn điều tiết mắt, tăng nhãn áp.
- Biến đổi điện não đồ (phức hợp mũi-sóng), giảm ngưỡng gây động kinh, cơn động kinh (ít gặp), biểu hiện ngoại tháp bao gồm run rẩy, không ngồi yên chỗ và cứng đờ người.
▧ Một số tác dụng khác : tăng tiết nước bọt, buồn ngủ, suy nhược, hội chứng ác tính của thuốc an thần kinh, đột tử không rõ lý do, lên cân.
- Hạ huyết áp tư thế (hiếm khi gây trụy mạch với ngưng hô hấp hoặc ngưng tim); huyết áp cao; biến đổi trên điện tâm đồ; nhịp tim nhanh; loạn nhịp; viêm ngoại tâm mạc và viêm cơ tim (đôi khi đưa đến tử vong).
- Táo bón, nôn, mửa, rối loạn gan, tăng transaminase và hiếm hơn là tăng cholestase.
- Rối loạn cơ vòng hay bí tiểu, cương đau dương vật.
- Khô miệng, rối loạn điều tiết mắt, tăng nhãn áp.
- Biến đổi điện não đồ (phức hợp mũi-sóng), giảm ngưỡng gây động kinh, cơn động kinh (ít gặp), biểu hiện ngoại tháp bao gồm run rẩy, không ngồi yên chỗ và cứng đờ người.
▧ Một số tác dụng khác : tăng tiết nước bọt, buồn ngủ, suy nhược, hội chứng ác tính của thuốc an thần kinh, đột tử không rõ lý do, lên cân.
Liều Lượng & Cách Dùng :
▧ Liều khởi đầu : 12,5mg trong ngày đầu tiên, sau đó tăng từng nấc từ 25 đến 50mg/ngày, để đạt đến liều 300mg/ngày ở ngày thứ 14 đến ngày thứ 21.
Liều trung bình: 300 đến 450mg/ngày, chia làm nhiều lần.
Liều tối đa: 600 đến 900mg/ngày.
Liều duy trì: 150 đến 300mg/ngày.
Ngưng điều trị: giảm liều từ từ trong 1 đến 2 tuần lễ.
Dùng thuốc lại: tham khảo "liều khởi đầu".
Dùng thuốc lại ở bệnh nhân đã ngưng thuốc trên 2 ngày: 12,5mg x 1 đến 2 lần trong ngày đầu tiên. Sau đó tăng liều có thể nhanh hơn so với khi mới bắt đầu điều trị bằng Clozapine.
Chuyển từ một thuốc an thần kinh cổ điển sang Clozapine : ngưng từ từ thuốc này trong vòng 1 tuần lễ, sau khi ngưng được 24 giờ, bắt đầu dùng Clozapine theo cách thức nêu trên.
Liều trung bình: 300 đến 450mg/ngày, chia làm nhiều lần.
Liều tối đa: 600 đến 900mg/ngày.
Liều duy trì: 150 đến 300mg/ngày.
Ngưng điều trị: giảm liều từ từ trong 1 đến 2 tuần lễ.
Dùng thuốc lại: tham khảo "liều khởi đầu".
Dùng thuốc lại ở bệnh nhân đã ngưng thuốc trên 2 ngày: 12,5mg x 1 đến 2 lần trong ngày đầu tiên. Sau đó tăng liều có thể nhanh hơn so với khi mới bắt đầu điều trị bằng Clozapine.
Chuyển từ một thuốc an thần kinh cổ điển sang Clozapine : ngưng từ từ thuốc này trong vòng 1 tuần lễ, sau khi ngưng được 24 giờ, bắt đầu dùng Clozapine theo cách thức nêu trên.
Quá Liều & Xử Lý :
Nhiều trường hợp tử vong được ghi nhận khi dùng liều quá 2000mg. Tuy nhiên, cũng có trường hợp dung nạp được với liều trên 4000mg.
▧ Triệu chứng : tăng cường tác dụng kháng cholinergique và an thần, co giật, tăng tiết nước bọt, giãn đồng tử, rối loạn thị giác, lú lẫn, kích động, mê sảng, tăng phản xạ, hôn mê, hạ huyết áp, trụy, nhịp tim nhanh, biểu hiện trầm trọng ở tim (loạn nhịp tim, bloc nhĩ thất, ngoại tâm thu), suy hô hấp.
▧ Ðiều trị : rửa ruột, sau đó dùng than hoạt tính trong 6 giờ đầu sau khi phát hiện ngộ độc. Ðiều trị triệu chứng trong bệnh viện chuyên khoa trong ít nhất 5 ngày (có thể phản ứng chậm). Theo dõi các dấu hiệu của sự sống, kiểm tra điện giải và cân bằng acid kiềm. Không dùng adrenaline và các dẫn xuất trong điều trị hạ huyết áp (có thể gây tác dụng ngược của adrenaline).
▧ Triệu chứng : tăng cường tác dụng kháng cholinergique và an thần, co giật, tăng tiết nước bọt, giãn đồng tử, rối loạn thị giác, lú lẫn, kích động, mê sảng, tăng phản xạ, hôn mê, hạ huyết áp, trụy, nhịp tim nhanh, biểu hiện trầm trọng ở tim (loạn nhịp tim, bloc nhĩ thất, ngoại tâm thu), suy hô hấp.
▧ Ðiều trị : rửa ruột, sau đó dùng than hoạt tính trong 6 giờ đầu sau khi phát hiện ngộ độc. Ðiều trị triệu chứng trong bệnh viện chuyên khoa trong ít nhất 5 ngày (có thể phản ứng chậm). Theo dõi các dấu hiệu của sự sống, kiểm tra điện giải và cân bằng acid kiềm. Không dùng adrenaline và các dẫn xuất trong điều trị hạ huyết áp (có thể gây tác dụng ngược của adrenaline).
Bảo Quản :
Thuốc độc bảng B.
Bảo quản trong bao bì kín, để nhiệt độ 15-30 độ C.
Bảo quản trong bao bì kín, để nhiệt độ 15-30 độ C.
Dữ Kiện Thương Mại
Một Số Biệt Dược Thương Mại
-
Tên Thuốc: Clozapyl 100
-
Tên Thuốc: Clozipex 25mg
-
Tên Thuốc: Leponex
Bạn thấy hài lòng ?
Bạn chưa hài lòng ?
... loading
... loading